암 주변환경(TME)

암 주변 환경
  TME: Tumor Micro-Environment
  CME: Cancer Micro-Environment

종양이 자라는 주변 환경
  암세포 주변의 구성요소들 ---> 정통의학 암치료의 타겟
  암 주변의 생화학적 환경  ----> 통합의학적 암치료의 타겟 !


암 주변 환경의 구성요소

1. 종양 세포(Tumor cells) … 세포독성(1세대)
    - antigenic heterogenecity, stem cell
2. 세포외 기질(Extracellular matrix, ECM)
3. 혈관과 림프관 … 표적치료제(2세대)
4. 면역 세포(Immune cells) 
   -면역항암제 ICB(3세대)
       - PD1,PDL1,CTLA-4
  -양자면역(Adoptive Itx)
      - T세포, B세포, 자연살해세포(NK 세포), 대식세포, 수지상세포 등
  -종양을 공격하거나, 종양의 성장을 지원하기도 함
5. 염증 세포(Inflammatory cells), 섬유아세포
6. 기타 성장인자 및 사이토카인(Growth factors and cytokines)


암 주변 환경 - 생화학적 환경
(참고) 암 주변환경
1. 염증
2. 산화 스트레스
3. 혈당증
4. 순환장애
5. 면역저하
* 암종별로 상기 환경이 다르다
    ---> 기능의학적 중재

6. 심리/정서
7. 구조/밸런스

TME Management
 A.  종양 주변 조직 - 표적치료(Target therapy) 약제로 개발중 
      혈관, 면역 세포, 세포외 기질, 각종 신호 분자 등

B. 주변 환경 - 생화학적 환경
    물리적, 화학적, 생물학적 환경 
    (책) LOC-Life Over Cancer, 카이스 블록

C. 생화학적 환경: “염산당순면”의 균형이 필요
   -염증, 산화스트레스, 혈당증, 순환장애, 면역저하 등 
   -> 암의 성장, 진행, 전이, 치료 반응에 영향을 주고
   -> 기능의학(FM)과 생활습관의학(LM)적 중재로 개선 기대
   -> 암 직접치료 효과에 논란, 지속적 중재 효과에 긍정적(+)
            다수의 치료자 경험과 데이터 축적, 그리고 분석이 필요

1. 염증과 암
 염증 - metaflammation 생명활동의 자연스러운 과정이나 지나치면 문제

1. 암 성장과 혈관형성, 전이를 증가
2. 암에 대한 치료반응을 저하
3. 암치료 부작용을 악화 

*염증은 종양의 성장을 촉진하고, 종양의 공격성을 증가시킨다.
모든 암중 1/3 은 만성염증에 의해서 발병한다.

평가 : hsCRP, NLR, Fibrinogen, ESR, IL-6, TNF-a, NF-kB

전략
1. 염증 공급원 제거  
  (1)금연  (2)음주  (3)공해  (4)수면부족  (5)과도한 운동  (6)정제당, 잘못된 조리법  (9)과체중 등
2. 항염증 치료 - 기능의학적 접근, Off-label약 등


2.  산화 스트레스와 암
산화 = 전자를 잃어버리는 것.  산화작용은 신진대사 과정이며, 활성산소 생성
활성산소(가설): DNA손상 --> 암발생

산화 스트레스의 문제
1.종양의 성장과 확산을 촉진
2.암에 대한 치료반응을 낮춘다
3.암치료 부작용을 악화시킨다

평가: 항산화 능력 평가, oxi-LDL, 페리틴 등

전략
1. 산화 공급원을 제거- 술, 담배, 비만, 스트레스, 염증
2. 자체적 항산화 시스템 강화
3. 적절한 운동 vs OTS(Over Training Syndrome)
4. 식생활 개선
5. 항산화제 보충 : ACE, TM-5(Zn,Cu,Mn,Cr,Se), CoQ10  파이토
6. 기능의학적 접근: GSH, ALA, IVC, TM


3. 혈당증과 암
종양은 포도당을 좋아한다. *PET-Scan

암 세포 대사 :  C6(포도당,과당) --> EMP(x), PPP(o)  --> C5(DNA,RNA)
*PPP: Pentose phosphte pathway   
*EMP: Embden-Meyerhof-Parnas pathway

DM & MS(Metabolis syndrome)                                         

증가암: 대장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암
IR(인슐린저항) --> 인슐린과 혈당증가 --> 암성장 촉진

역할
1. 암세포는 혈당의존성이 높고, 암세포의 성장을 자극
2. 암치료 효과를 떨어뜨린다.  
3. 암치료시 합병증을 유발

평가: HgA1c, insulin, IGF-1  등

전략
1. 혈당증 주 원인 제거
2. 운동 및 식습관 개선
3. 보충제: 계피, 베르베린, 홀리바질, 라이코펜, VD
4. 약 - 메포민


4. 혈액순환과 암
암환자 25% 색전증, 혈액응고(3~5배)
응고 불균형은 암재발에 기여.                          
*암 --> 순환장애 :  Khorana Risk Score for Venous thromboembolism

역할
1. 활성화된 혈소판은 TFG 및 VEGF를 방출하여 
  (1)종양성장을 자극, (2)전이시 혈관생성을 촉진
  (3)암세포에 모여들어 NK-세포의 활동을 방해
2. 암치료에 대한 치료반응을 저하

평가: Fibrinogen, Hcy, TxA2상승, Lipid, D-dimer
         *Hcy = homocysteine
전략
1. 위험요인 제거-운동부족, 과체중
2. 항응고 보충제 - ASA, w-3, vit-CE, 은행, 허브
3. TLC - 식이, 운동
4. 기능의학적 접근


5. 면역저하와 암
면역 저하가 암을 유발하는 유일한 요인이 아니다.
면역체계는 암을 위협으로 판단하지 못할 수 있다.(면역회피 Immune escape -> 면역항암제)
*암세포수가 적을 때 효과- Immuno-Chemo-Surgery (병합치료)

역할
1. 종양의 성장과 확산을 억제 - NK, 대식세포, T-세포, B-세포
2. 암치료 효과를 상승시킨다.  
3. 합병증의 위험을 감소시킨다.

평가: 완벽한 평가방법이 없다.
  - WBC, Lymphocyte, cytokines, T-cell markers, NK-cell etc

전략
1. 면역체계에 영향을 주는 것들
   - 산화스트레스, 염증, 수면부족, 만성스트레스
2. 식이: 철분조절, 식이섬유, 저지방식, 마늘, 파이토케미칼
3. 기능의학: ivc, 아연, 셀레늄
4. BRM: 티모신-알파, 미슬토, 버섯류, 황기 등
    *BRM =Biologic Response Modifier
5. 약제(offlabel): 시메티딘, 세레브렉스, 등


6. 스트레스와 암
내부의 건강한 생체 리듬을 깨고
영양소, 효소, 호르몬, 항체, 면역세포에 피해를 줄 수 있다.
아드레날린, 코티솔  vs  멜라토닌, DHEA

역할
1. 종양의 성장과 확산을 촉진
2. 암치료 반응을 떨어뜨리고 합병증을 야기.

평가 - 타액 코티솔, 멜라토닌, DHEA, HRV, 설문평가도구(BEPSI-K)

전략 … 임상에서 가장 접근하기 어려운 영역이지만, 적용 기술에 대한 연구가 필요한 부분.
1. 스트레스 원인 제거
2. TLC - 식습관, 운동, 수면
3. 이완반응 (명상, AT, PMR, Guided Imaganery), 요가
4.보충제 -  Vc, B5, 5-HTP, theanine, Mg etc


7. 신체구조와 암
A. 비만 vs 저체중(악액질)   
B. 근감소증   
C. 골다공증

나쁜 생활습관 --> 나쁜 구조 --> 암증가
암치료후 부작용 --> 나쁜 구조 --> 악순환

비만의 역할

1. 혈액순환 장애
2. 내분비 기능 - 에스트로젠 분비
3. 염증 환경 증가

*비만 평가 검사 - 매우 많음
 골다공증 위험도 평가: FRAX

근육의 역할
1. IR감소, 혈당감소 -> 항염증, 항혈당, 순환개선
2. 근육은 면역 회복위한 "글루타민" 저장소
3. 근육도 내분기 기관
   -분비되는 “myokine”이 염증을 조절
4. 종양환경의 변화 - 종양주변의 TAM
  *TAM(tumor associated Macrophage)(2015,Nature)

  운동하면  -> M1 - 암세포 공격쪽으로 작용
  운동안하면-> M2 - 암세포 성장에 기여

근감소증 평가도구 - SARC-F
근감소증 평가 장비 - InBody, BIA, BWA(체수분 검사)

*비만과 골다공증은 약이 많지만, 근감소증은 연구중이고 임상약(-). 적극적 통합의학적 접근이 필요

평가: 신체계측(BW, Ht, WC), InBody, BIA , BWA

전략
1.운동: 유산소, 저항성, 유연성
  운동처방 - FITT VP
2.식이전략
3.보충제: 단백질,Vit-D, B-comp

* CINV, anorexia시 IVC or 5%D/W or TPN
   -포도당의 protein sparing effect: 1g/kg(5%d/w 1L)
     (Cristopher: Textbook of Surgery)